Descrizione generica del medicinale

Prometrium rappresenta un preparato ormonale avanzato contenente progesterone naturale micronizzato, strutturalmente identico al progestinico endogeno secreto dal corpo luteo. Il processo di micronizzazione riduce le particelle del principio attivo a dimensioni micrometriche, garantendo assorbimento intestinale ottimale nonostante la natura liposolubile della molecola. Questo farmaco appartiene alla categoria dei progestinici per uso sistemico e trova impiego principale nella terapia ormonale sostitutiva e nel supporto della fase luteinica deficitaria.

Principio attivo

Progesterone naturale micronizzato

Classe farmacologica

Progestinici per uso sistemico (codice ATC G03DA04)

Indicazione primaria

Terapia progestinica nell’insufficienza luteinica e protezione endometriale in associazione a estrogeni

Meccanismo d’azione biologica

Il progesterone esercita la sua attività legandosi ai recettori nucleari specifici presenti nell’endometrio, inducendo la trasformazione della mucosa estrogenizzata da proliferativa a secretiva. Questa modificazione prepara l’utero all’eventuale impianto dell’ovulo fecondato attraverso lo sviluppo delle ghiandole endometriali e l’aumento della vascolarizzazione. Parallelamente, il farmaco modula il feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisario, inibendo la secrezione di gonadotropine e stabilizzando il ciclo ovarico.

L’assorbimento avviene a livello del tratto gastrointestinale superiore mediante trasporto transcellulare e diffusione passica attraverso le membrane lipidiche intestinali. La biodisponibilità orale risulta significativamente superiore rispetto al progesterone non micronizzato grazie all’aumento della superficie di contatto con gli enterociti.

• Induzione della secrezione endometriale con produzione di glicogeno e lipidi
• Modulazione negativa del rilascio ipofisario di LH e FSH
• Rilassamento selettivo della muscolatura liscia miometriale
• Effetto termogenico mediato dall’ipotalamo con aumento della temperatura basale corporea
• Protezione dell’epitelio endometriale dall’iperplasia indotta da estrogeni
• Modifica della composizione del muco cervicale rendendolo impermeabile agli spermatozoi

Schema posologico raccomandato

Condizione patologica	Potenza capsula	Frequenza giornaliera	Durata terapia e note
Supporto fase luteinica spontanea	200 mg	1 capsula la sera	Giorni 15-25 del ciclo mestruale per 10-12 cicli consecutivi
Terapia ormonale sostitutiva sequenziale	200 mg	1 capsula per 12-14 giorni	Cicli mensili ripetuti a partire dal giorno 15 del mese
Amenorrea secondaria iperestrogenica	200-400 mg	1-2 capsule alla sera	10 giorni consecutivi; sanguinamento da privazione previsto entro 3-7 giorni
Prevenzione iperplasia endometriale	200 mg	1 capsula dalla sera 15	14 giorni al mese in associazione a estrogeni orali o transdermici
Supporto luteale procreativo assistito	200-600 mg	2-3 capsule divise	Dal giorno del prelievo ovocitario fino a settimana 12 di gravidanza o esito negativo

Corretta assunzione terapeutica

1. Ingerire la capsula intera senza masticarla, romperla o dissolverla in liquidi
2. Assumere preferibilmente alla sera prima di coricarsi a stomaco pieno o dopo una colazione ricca
Accompagnare l’ingestione con un bicchiere pieno d’acqua fresca non gassata
3. Rispettare rigorosamente orari circadiani regolari per garantire stabilità dei livelli ematici
4. Non assumere contemporaneamente a pasti eccessivamente ricchi di fibre solubili che riducono l’assorbimento lipidico
5. Posizione semi-seduta per 10 minuti post-assunzione per facilitare il transito gastrico

• Elmare completamente il succo di pompelmo e derivati che inibiscono il metabolismo epatico
• Sospendere il consumo di bevande alcoliche durante tutta la durata del trattamento
• Non esporre il blister a fonti dirette di calore prima dell’assunzione per preservare l’integrità del contenuto oleoso
• Evitare l’uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio che riducono biodisponibilità

Tempi di efficacia clinica

Insorgenza dell’azione endometriale

Modificazioni istologiche iniziano entro 24-48 ore con completa trasformazione secretiva dopo 5-7 giorni

Effetto sedativo centrale

Sonnolenza percepita entro 1-2 ore dall’ingestione con picco di sonnolenza dopo 3 ore

Picco plasmatico massimo

Concentrazione sierica massima raggiunta dopo 2-4 ore con range inter-individuale ampio

Emivita di eliminazione

Variabile tra 16-18 ore per il progesterone esogeno con accumulo minimo in stato stazionario

Durata copertura progestinica

Effetto farmacologico mantenuto per 24 ore consentendo singola dose giornaliera serale

Reversibilità post-sospensione

Scomparsa degli effetti farmacologici entro 48-72 ore dall’ultima assunzione

Eventi avversi più comuni

Frequenza statistica	Manifestazione clinica	Dettagli fenotipici
Molto comuni (>10%)	Sonnolenza diurna	Induzione sonno profondo nelle prime 3 ore
Molto comuni (>10%)	Vertigini posturali	Cefalea fronto-temporale e sensazione di testa vuota
Comuni (1-10%)	Metrorragie irregolari	Spotting intermestruale o alterazioni del flusso
Comuni (1-10%)	Tensione mammaria	Dolore al tocco e aumento del volume ghiandolare
Comuni (1-10%)	Nausea gastrica	Dispepsia e senso di pieno addominale
Comuni (1-10%)	Alterazioni umore	Labilità emotiva, irritabilità o umore depresso
Comuni (1-10%)	Edemi periferici	Gonfiore caviglie e ritenzione idrica

Manifestazioni avverse gravi

• Tromboembolismo venoso profondo: dolore improvviso e pulsante al polpaccio associato a calore cutaneo ed edema asimmetrico
• Embolia polmonare acuta: dispnea improvvisa a riposo, tachicardia, dolore toracico pleuritico, emottisi
• Patologia epatica grave: ittero della sclera e cute, urine scure cola, prurito generalizzato, dolore all’ipocondrio destro
• Ipertensione arteriosa severa: cefalea intensa occipitale, modifiche visive scotomizzanti, tinnito pulsante
• Alterazioni psichiatriche acute: confusione mentale, disorientimento temporale-spaziale, allucinazioni visive o uditive
• Reazioni anafilattiche sistemiche: edema angioneurotico facciale, difficoltà respiratoria con broncospasmo, ipotensione ortostatica, orticaria diffusa
• Disturbi della coagulazione: ematomi spontanei, epistassi ricorrenti, sanguinamento gengivale anomalo

Interrompere immediatamente la terapia e recarsi al pronto soccorso universitario in caso di comparsa di sintomi tromboembolici vascolari o manifestazioni anafilattiche. Contattare il medico curante entro 24 ore per segni suggestivi di epatotossicità o ipertensione non controllata.

Farmaci che interagiscono

• Induttori enzimatici epatici (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, griseofulvina): riducono drasticamente l’efficacia del progesterone attraverso accelerazione del metabolismo ossidativo nel fegato
• Inibitori potenti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, cobicistat): aumentano i livelli plasmatici potenziando gli effetti sedativi e metabolici
• Anticoagulanti cumarinici (warfarin, acenocumarolo): potenziale riduzione dell’effetto anticoagulante con incremento del rischio tromboembolico per alterazione della sintesi epatica di fattori della coagulazione
• Ciclosporina e tacrolimus: aumento concentrativo di questi immunosoppressori per competizione metabolica enzimatica con possibile tossicità renale
• Bromocriptina e cabergolina: riduzione dell’efficacia del trattamento per iperprolattinemia per effetto antagonista a livello ipotalamico
• Antidiabetici orali e insulina: possibile riduzione della tolleranza ai carboidrati con aumento della glicemia a digiuno necessitante riaggiustamento posologico ipoglicemizzante
• Barbiturici e ansiolitici: potenziamento dell’effetto depressivo sul sistema nervoso centrale con aumento del rischio di apnea notturna

Situazioni che vietano l’uso assoluto

• Tromboflebite profonda in atto o precedente, embolia polmonare documentata: il progesterone aumenta la coagulabilità plasmatica e la viscosità ematica
• Insufficienza epatica grave di qualsiasi eziologia o tumori epatici attivi benigni o maligni: incapacità metabolica con accumulo tossico dell’ormone
• Carcinoma mammario accertato o sospetto clinicamente: potenziale stimolazione recettoriale tumorale o su cloni maligni occulti
• Sanguinamento vaginale di origine non determinata diagnosticamente: rischio di mascherare carcinomi dell’endometrio o della cervice uterina
• Porpora trombocitopenica idiopatica o disturbi ereditari della coagulazione (deficit antitrombinico, proteina C o S): incremento esponenziale del rischio trombotico
• Otosi neurosensoriale gravitante in anamnesi familiare: possibile perdita uditiva irreversibile correlata a progestinici
• Ipersensibilità accertata al progesterone naturale o agli eccipienti oleosi contenuti nella capsula molle

Popolazioni con precauzioni specifiche

Pazienti anziani over 65

• Iniziare sempre con la dose minima efficace di 100 mg per ridurre il rischio di sedazione e cadute accidentali
• Monitoraggio frequente della pressione arteriosa settimanale durante il primo mese e funzionalità epatica trimestrale
• Valutazione periodica del rischio cardiovascolare globale e stato cognitivo prima di proseguire la terapia cronica
• Attenzione particolare a segni di ritenzione urinaria o incontinenza da rilassamento sfinteriale

Gravidanza e allattamento

• Utilizzo in gravidanza riservato esclusivamente a deficit di progesterone documentato biochimicamente e sotto stretto controllo ostetrico specialistico
• Durante l’allattamento il principio attivo si escreta nel latte materno in quantità pari allo 0,1-1% della dose materna
• Sospendere l’allattamento al seno solo se il beneficio terapeutico per la madre supera il rischio potenziale per il lattante, preferendo sospensione temporanea
• Monitoraggio dello sviluppo neonatale in caso di esposizione prolungata attraverso latte

Compromissione epatica e renale

• Epato-pazienti con Child-Pugh A-B: ridurre del 50% la dose giornaliera e monitorare gli enzimi epatici (ALT, AST, GGT) quindicinalmente
• Insufficienza renale grave (clearance creatinina <30 ml/min): nessun aggiustamento posologico necessario ma monitorare la ritenzione idrosalina e il peso corporeo
• Controindicazione assoluta in epatite acuta virale o tossica, cirrosi scompensata con ascite, o pregresso ittero colestatico da gravidanza
• Calcolosi biliare attiva: possibile peggioramento della litiasi per effetto colestatico del progesterone

Condizioni di conservazione ottimali

• Temperatura ambiente controllata non superiore a 25°C in ambiente asciutto e ben ventilato
• Protezione assoluta dalla luce solare diretta e lampade a raggi UV attraverso conservazione nel contenitore originale opaco
• Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini anche se il flacone risulta chiuso con tappo a prova di bambino
• Non utilizzare il medicinale oltre la data di scadenza riportata sulla scatola e sul blister dopo “SCAD”
• Validità post-apertura del flacone contenente capsule: 6 mesi, dopodiché eliminare residui non utilizzati
• Non congelare o esporre a temperature inferiori a 10°C per preservare l’integrità della capsula molle

Forme farmaceutiche disponibili in commercio

Forma galenica	Concentrazione efficace	Confezione primaria
Capsule molli gelatinose per uso orale	100 mg di progesterone micronizzato	Blister PVC/PVDC alluminio da 30 capsule
Capsule molli gelatinose per uso orale	200 mg di progesterone micronizzato	Blister PVC/PVDC alluminio da 14 capsule
Capsule molli gelatinose per uso orale	200 mg di progesterone micronizzato	Blister PVC/PVDC alluminio da 30 capsule
Capsule molli gelatinose per uso orale	100 mg di progesterone micronizzato	Flacone in HDPE da 14 capsule con tappo a vite

Risposte ai quesiti frequenti

Posso guidare veicoli durante il trattamento con Prometrium?

Il farmaco induce sonnolenza significativa specialmente nelle prime tre ore successive all’assunzione serale. Si consiglia vivamente di non mettersi alla guida di autoveicoli o utilizzare macchinari complessi fino a completa comprensione degli effetti sedativi individuali, valutando la tolleranza nei primi giorni di terapia.

Quali conseguenze comporta la dimenticanza di una dose?

Assumere la capsula dimenticata non appena si ricorda purché manchino almeno 4 ore alla dose successiva programmata. Se invece ci si avvicina all’orario della capsula successiva, omettere la dose saltata e riprendere regolarmente senza raddoppiare mai la quantità per evitare effetti sedativi eccessivi.

Il medicinale determina aumento ponderale?

Può verificarsi ritenzione idrica extravascolare con aumento transitorio del peso corporeo compreso tra 1 e 3 chilogrammi, specialmente nella seconda fase del ciclo mestruale. Si consiglia moderazione nell’assunzione di sodio alimentare, idratazione adeguata e attività fisica leggera per contrastare l’edema.

Esiste compatibilità con contraccettivi orali estroprogestinici?

Prometrium non possiede attività contraccettiva per via dell’assorbimento metabolico epatico. L’assunzione contemporanea di contraccettivi orali sintetici contenenti estrogeni e progestinici richiede obbligatoria valutazione medica per evitare sovradosaggio progestinico sistemico ed effetti collaterali multiplicati.

Quando sospendere prima di un tentativo di concepimento?

Nelle terapie di supporto alla procreazione medicalmente assistita si prosegue con la somministrazione fino a conferma ecografica di gravidanza o comparsa di sanguinamento mestruale. Per indicazioni diverse dalla procreazione assistita, la sospensione deve avvenire secondo tempistica precisa indicata dallo specialista ginecologo.